718 阅读 2020-08-13 09:17:02 上传 0KB
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人类和其他高等真核生物的细胞核中包含多种异质组件（比如染色体，蛋白质，核糖核酸，亚细胞区室等）。染色体在细胞核内的三维空间中非随机地折叠导致一维上相距较远的染色质位点相互交互。高通量实验的技术的发展（例如Hi-C）极大地促进了三维基因组研究，并揭示了重要的三维基因组特征（比如A/B区室，TAD，染色质环）。同时，研究显示三维空间结构与基因调控存在重要的相关性。然而，在系统层面上，染色质交互和基因调控网络是否组织成有意义的模式，并生成功能上相关的特性仍有待探索。
2020年1月6日，卡内基梅隆大学计算机学院计算生物系的马坚课题组（共同第一作者为博士后田德朝和博士研究生张若弛）在 Genome Research杂志发表了文章 MOCHI enables discovery of heterogeneous interactome modules in 3D nucleome。研究小组开发了一种新的异类网络挖掘算法来更好的研究三维基因组的结构和功能，特别是细胞核内不同组件之间的相互作用的潜在模式。
这个名为MOCHI算法整合了染色质交互网络和基因调控网络，形成异质网络，并从中有效识别“异质网络簇”（Heterogeneous Interactome Module）。该方法主要通过高阶异质网络重新定义异质网络中结点之间的连接状态，构建一个无向加权网络，然后分解无向加权网络进而生成各个簇。识别的每个异质网络簇满足以下两个条件：第一，基因之间有高于预期的染色质位点交互的频率（基于Hi-C）；第二，这些染色质位点上的基因同时被多个相同的转录因子调控。
研究小组将MOCHI算法应用到五个人类细胞系中。分析结果显示识别的异质网络簇在多个方面均优于传统的基因簇（只基于基因调控网络），比如异质网络簇和疾病突变存在更强的联系。此外，研究小组还发现了异质网络簇的空间和功能特性。异质网络簇在三维空间里倾向于在A区室，特别是接近亚细胞结构核斑。异质网络簇富集特定的基因，超级增强子，以及蛋白质相互作用。研究还发现只在单一细胞系中被分到异质网络簇的基因富集该细胞类型特异性功能。异质网络簇可以理解成“转录壁龛”（transcriptional niche）。从概念上讲，这和最近报道的在细胞核中和通过相分离产生的和转录有关的凝聚体（condensates）有很高的潜在相似性和关联性。
总体而言，MOCHI算法和异质网络簇的概念整合了转录调控和三维基因组，有利于探索细胞核中不同成分之间的相互作用以及他们对细胞核三维空间的结构和功能的影响。
原文链接：
https://genome.cshlp.org/content/early/2020/01/06/gr.250316.119.abstract
